【作者】 邱净英； 刘昌孝； 黄正明； 曹佩雪； 潘卫东； 徐必学； 郝小江； 梁光义；

【Author】 Jing-Ying Qiu 1,Chang-Xiao Liu2,Zheng-Ming Huang3,Pei-Xue Cao1,Wei-Dong Pan 1,Bi-Xue Xu 1,Xiao-Jiang Hao 1 and Guang-Yi Liang 1,4,1 The Key Laboratory of Chemistry for Natural Products of Guizhou Province and Chinese Academy of Sciences,202 Shachong South Road,Guiyang 550002,China 2 Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,308 Anshan Xi Dao,Nankai District,Tianjin 300193,China 3 302 Hospital of PLA,100 Xisihuan Zhong Road,Fengtai Beijing 100039,China 4 Guiyang College of Traditional Chinese Medicine,50 Shidong Road,Guiyang 550002,China

【机构】 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室； 天津药物研究院； 中国人民解放军302医院； 贵阳中医学院；

【摘要】 从用于主治急、慢性肝炎、胆囊炎、等症的贵州民族药马蹄金中发现具有抗HBV活性的苯丙氨酸二肽类化合物马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇]。马蹄金素经送样国家新药筛选中心进行了抗HBV活性测试,结果显示:马蹄金素对HBV的表面抗原(HBsAg)、E抗原(HBeAg)分泌和DNA的复制均有明显的抑制作用,对抑制DNA复制的IC50为11.16μM,选择指数为10.78。通过查阅相关的专利和文献资料,发现有关马蹄金素及衍生物的抗HBV活性研究尚未见报道,且马蹄金素的二肽化学骨架与现有治疗乙肝所用药物的基本骨架不同,是一新结构类型的抗HBV化合物,可能具有抗HBV作用的新机制。因此,马蹄金素具有结构修饰的潜力,是个良好的先导化合物,有较好的理论价值和应用前景。由于马蹄金素在马蹄金中的含量甚微,选择指数较低,为深入研究该类化合物的抗HBV活性,寻找具有抗HBV活性高、毒性小、选择指数高的候选药物,本课题组对其可修饰位点进行了结构修饰,设计了30个系列衍生物,并对所设计的衍生物进行全合成和抗HBV生物活性筛选,以期发现高效、低毒而作用机理不同于以往抗HBV药物的目标化合物。所有化合物均为新化合物,其结构经NMR、ESI-MS确认。以HepG22215细胞为乙肝病毒载体,对合成的马蹄金素衍生物进行了抗乙肝病毒活性测试。结果表明,在测试浓度范围内,化合物,与拉米夫定比较(IC50:82.42μM,SI:41.59),部分化合物显示较好的抗乙肝病毒的活性和选择指数,如5r(IC50:1.31μM,SI:326.31),5f(IC50:6.64μM,SI:61.72),5a(IC50:6.87μM,SI:42.74),5d(IC50:8.24μM,SI:58.68)和5h(IC50:10.28μM,SI:47.21)等,有进一步研究的价值。更多还原

【Abstract】 A series of Matijing-Su (MTS,N-(N-benzoyl-L-phenylalanyl) -O-acetyl-L-phenylalanol) derivatives were synthesized and evaluated for their abilities to inhibit the replication of hepatitis B virus (HBV) DNA in HepG2 2.2.15 cells.Compounds 5r (IC50: 1.31 ìM,SI: 326.31),5f (IC50: 6.64 ìM,SI: 61.72),5a (IC50: 6.87 ìM,SI: 42.74),5d (IC50: 8.24 ìM,SI: 58.68) and 5h (IC50: 10.28 ìM,SI: 47.21) etc.exhibited significant inhibitory on the replication of HBV DNA in 2.2.15 cells,which were better than those of the positive control lamivudine (IC50: 82.42 ìM,SI: 41.59).更多还原