1,3-噻嗪类流感病毒NAIs的设计、合成及其生物活性研究

【作者】 彭俊梅； 胡艾希；

【机构】 湖南大学化学化工学院；

【摘要】 2006年,Russell报道了神经氨酸酶组-1(N1、N4、N5和N8)中N1晶体X-射线衍射图,揭示了组-1与组-2(N2、N3、N6、N7和N9)在其活性中心区域有一个明显的区别。组-1 NA通过150-loop的活动能形成一个毗邻于SA活性位点的空腔(150-cavity),此空腔的形成与所在环境有关,在与底物结合或oseltamivir浓度较高时以"闭环"形式存在,而在无底物结合或奥司米韦浓度较低时以"开环"形式存在。在此之前,NAIs的设计主要是根据N2和N9两种类型,这一结构上的重大发现对新型抗流感药物的开发提供了更多的机会。本文根据已知的N1晶体结构,以SA和150-cavity为双位点结合靶点,设计合成了一系列以噻嗪环为母环的新化合物。其中噻嗪环作为母环以椅式构象在SA活性位点的中心区域出现;2位-NHAc与Ile222和Trp178形成的小疏水区域结合;5位-COOR3与带正电荷的Arg1 18、Arg292、Arg371组成的亚活性位点以正负电荷形式结合;6位-Ar以大的疏水基团形式与"150-cavity"结合。本文以简单的芳香醛1为原料,与1,3-二羰基化合物经过Knovenagel反应得到一系列烯酮化合物2,2与硫脲环合得到化合物3,3再与酰氯或酸酐发生酰化反应得到目标化合物4。此合成路线是通过改造Biginelli反应合成嘧啶类化合物的方法来进行的(嘧啶类化合物的生成通常为"一锅法"合成,而此路线1,3-噻嗪是分两步反应得到的)。在Knoevenagel反应中,应用自己制备的离子液体催化使化合物2的收率大大提高,化合物2在酸性条件下与硫脲环合,得到噻嗪类化合物3,将3酰化即得到目标化合物4。所设计合成的1,3-噻嗪类化合物经由国家新药筛选中心对其进行抗流感病毒活性测试,选择"oseltamivir"为阳性对照物,筛选得到了高效抑制NA活性的化合物H。更多还原