神经肽FF系统拮抗剂RF9的全新类似物——2-金刚烷酰-RFa的功能性鉴定

【作者】 方泉； 孙瑜隆； 李宁； 韩政岚； 王锐；

【机构】 兰州大学基础医学院医学生理学与心理学研究所；

【摘要】 神经肽FF(NPFF)为一经典的阿片调节肽。已有的研究表明,NPFF系统在痛觉、包括痛觉、心血管活性、阿片耐受和成瘾、体温、胃肠道等方面具有重要的调节作用。神经肽的高选择性配体是生物学功能研究中重要的药理学工具,然而,神经肽FF的高选择性配体研究不多,特别是已发现的高亲和、高选择性的拮抗剂偏少。最新的报道发现RF9可作为神经肽FF系统的选择性的拮抗剂,其受体拮抗活性已被一系列的体内和体外药理学实验所证实。为了进一步筛选出NPFF受体的高效配体,在此研究工作中,基于RF9而设计并构建了全新的其类似物2-金刚烷酰-RFa,并系统地探讨了它在痛觉调节、体温控制和脊髓水平心血管活性等方面的生物活性及其作用机制。在乌拉坦麻醉的大鼠中,鞘内注射2-金刚烷酰-RFa(10,20和40 nmol,i.t.)能剂量依赖地引起大鼠动脉血压升高,并且其升压作用能被脊髓水平所注射的拮抗剂RF9所完全阻断。在小鼠光热甩尾实验中,侧脑室注射全新类似物2-金刚烷酰-RFa(60,90和120 nmol,i.c.v.)能引起显著的、剂量依赖的镇痛作用,但有趣的是,其镇痛活性能被非选择性的阿片受体拮抗剂纳洛酮(5 nmol,i.c.v.)所减弱,但对NPFF系统拮抗剂RF9不敏感(30 nmol,i.c.v.)。进一步在体温调节研究中,第三脑室注射2-金刚烷酰-RFa(30,60和90 nmol)能引起明显的体温下降,但此降温作用既不能被共注射的RF9(30 nmol)所拮抗,也不能被纳洛酮(5 nmol)所阻断。综上所述,这些数据表明2-金刚烷酰-RFa,作为RF9的全新类似物在心血管活性、痛觉和体温调节过程中都起着重要作用,但其作用机制复杂,可能涉及到NPFF和阿片等多个系统。并且,该结果进一步证实了拮抗剂RF9的N末端的化学结构对于决定其药理学特征具有重要的地位。更多还原