冬眠态心脏兴奋收缩耦联功能强化的结构与分子机制——天然的“反心衰”模型

【作者】 黎荣昌； 韦玲； 郭运波； 吴昊迪； 许师明； 李琳琳； 柴真； 王世强；

【机构】 北京大学生命科学学院；

【摘要】 冬眠是一类小的哺乳动物适应寒冷缺食的冬季而进化产生的生物学现象,表现为低代谢率、低体温、低呼吸频率和低心率等。冬眠态下持续的深低体温对心血管系统提出比正常生理状态高得多的机能稳定性要求。为阐明其适应机制,我们采用全细胞电压钳结合激光共聚焦钙成像技术同步记录达乌尔黄鼠非冬眠与冬眠态心肌细胞L-型钙通道(LCC)电流和全细胞钙瞬变,并计算其兴奋收缩耦联效率。结果显示,冬眠态L-型钙电流显著减少而钙瞬变略有升高,即心肌细胞兴奋收缩耦联功能在冬眠态下得到强化。我们知道,亚细胞层面的LCC与肌质网上钙释放通道RyR分子间耦联是全细胞兴奋收缩耦联的组成单元。我们以松钳-激光共聚焦成像技术来研究心肌细胞上单个LCC和RyR分子间的钙信号耦联过程。结果显示,冬眠态下LCC与RYR耦联潜伏期显著变短,表明冬眠态LCC与RyR分子间耦联效率提高,这样我们就从亚细胞水平解析了全细胞兴奋收缩耦联效率提高的原因。为继续探索LCC与RyR分子间耦联效率提高的机制,我们分别用咖啡因喷灌和免疫共定位方法检测心肌细胞肌质网钙储量和LCC与RyR共定位情况,发现两者无显著变化。接着我们用透射电镜技术研究心肌细胞的超微结构,惊奇的发现冬眠态下横管和肌质网的耦联距离显著缩短。这可能是由于位于横管和肌质网间的Junctophilin-2蛋白在冬眠态下表达上调所引起的。以上结果阐明了冬眠态心脏兴奋收缩耦联功能强化的结构与分子机制,其过程与心衰发展过程正好相反,这有利于我们从冬眠动物上探索挽救心衰的新方法。更多还原