【作者】 胡清华；

【机构】 华中科技大学同济医学院卫生部呼吸疾病重点实验室；

【摘要】 缺氧性肺血管收缩反应（HPV）可调节肺泡通气与血流比例,但持续HPV又导致肺动脉高压的发生发展。缺氧引起肺动脉平滑肌细胞胞浆钙离子([Ca^2+]_i增加而致肺血管收缩。已有的解释包括:（1）钾通道:缺氧抑制电压依赖性K⁺通道,使细胞膜去极化,L-型钙通道开放,细胞外Ca²⁺内流。（2）L-型钙通道:缺氧可在特定膜电位增加L-型钙通道介导的钙内流。（3）Ryanodine受体:缺氧诱导Ryanodine受体释放钙离子。（4）钙储池操控的钙内流（SOC）:膜去极化引起Ryanodine受体开放,细胞内钙储池排空,激活SOC。（5） IP₃受体:L-型钙通道在膜去极化时激活PLC-IP₃信号通路,IP₃介导内钙释放。（6）其他途径:如cADPR途径、Rho激酶途径等。以上学说能够各自部分解释,但又都不能全面解释HPV的特征,因此HPV机制有待更深入探讨。本报告具体介绍一种新的解释,即基于细胞外钙敏感受体（CaSR）的HPV机制。HPV基本特征之一是其细胞外钙依赖性:无细胞外钙时,缺氧不引起[Ca²⁺]_i增加和肺血管收缩。实验首先明确肺动脉平滑肌细胞上功能性CaSR的表达,并发现缺氧诱导的[Ca²⁺]_i增加在无细胞外钙、CaSR敲除及CaSR抑制剂Calhex231作用下,反应消失或被抑制,说明CaSR介导了缺氧诱导的[Ca²⁺]_i增加。缺氧使细胞内H₂O₂的生成增加,相应浓度的H₂O₂可致[Ca²⁺]_i增加,该反应在无细胞外钙、CaSR敲除及Calhex231作用下消失或被抑制,进一步说明CaSR介导的[Ca²⁺]_i增加是通过H₂O₂增强CaSR敏感性来实现。细胞"剔除"线粒体之后,缺氧引起的H₂O₂生成减少,缺氧不再引起[Ca²⁺]_i增加,而加入H₂O₂可使该反应逆转;但该逆转反应又可被CaSR敲除及Calhex231阻断。PEG-Catalase可抑制缺氧引起的[Ca²⁺]_i增加,而PEG-SOD无此作用。Rvanodine和SOC抑制剂均抑制缺氧引起的[Ca²⁺]_i增加。此外,Calhex231抑制缺氧和H₂O₂引起的肺动脉环收缩。综上所述,缺氧使线粒体源性H₂O₂生成增加,H₂O₂增敏的CaSR被细胞外Ca²⁺激活,CaSR激活随后引起Ryanodine受体介导的细胞内Ca²⁺释放以及SOC介导的细胞外Ca²⁺内流,共同引起[Ca²⁺]_i增加进而触发HPV。更多还原