【作者】 沈霖霖； 宋娜娜； 张桂红； 耿文叶； 周望； 李莉； 朱大年； 吴国强；

【机构】 复旦大学上海医学院生理与病理生学系；

【摘要】 中枢化学感受器在正常生理与病理情况下起着重要的呼吸调控作用,它引起的呼吸刺激反射是中枢调控中最强烈的反射之一。但由于中枢化学感受器没有非常明确的结构,对其研究起步比外周化学感受器晚得多。自从1997年Waldmann等克隆了第一个酸敏感离子通道(acid sensing ion channels,ASICs)亚单位后,这个能被细胞外液酸化快速激活的钠通道很快引起了关注。ASICs属于上皮钠通道/退化蛋白家族的一员,有ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4亚单位。但ASICs在中枢的定位和如何调节呼吸活动则尚不清楚。本课题组近年来就此进行了一些系列研究。(1)免疫组化的结果显示:ASIC1和ASIC2a阳性细胞不仅在SD大鼠延髓有区域性表达和散在表达,而且在下丘脑背侧区(DA)和下丘脑外侧区(LH)都有表达;(2)免疫荧光双染和Confocal实验结果证实,在SD大鼠的延髓VLM区ASIC1和ASIC2a亚单位都与神经纤维丝-H共表达,并观察到ASIC1与下丘脑LH区的Orexin神经元共表达;(3)在SD大鼠的延髓VLM区和下丘脑LH区分别微量注射不同pH(7.4、6.5、6.0、5.5、5.0、4.5)的人工脑脊液,发现随着pH下降膈神经放电强度增加,尤其以pH 6.5和pH 6.0的效果最明显。而对平均动脉压、心率和呼吸频率没有明显影响;(4)在下丘脑LH区微量注射ASICs非特异性阻断剂Amiloride或ASIC1a特异性阻断剂PcTX1之后,明显阻断了pH 6.5人工脑脊液的增加膈神经放电强度的效应;(5)下丘脑LH区的Orexin神经元特异性损毁后,酸化刺激LH区不再使膈神经放电活动增加。(6)在延髓NTS阻断Orexin的Ⅰ型受体后,抑制了酸化LH区增加呼吸强度的效应。以上实验结果从形态学和功能学上证明了中枢化学感受器的存在,其分布不仅表现于脑干,尤为重要的是下丘脑的LH区可能是新发现的中枢化学敏感区。中枢化学感受器通过ASICs感受局部的化学变化调节呼吸,且呈现pH依赖性。有趣的是,调节机体多种功能的下丘脑Orexin神经元也是化学敏感神经元。LH区pH变化通过兴奋Orexin神经元,释放Orexin与延髓的Orexin-Ⅰ受体结合来调节呼吸。关于ASICs与Orexin的相互作用以及对呼吸活动的调节还在研究之中。更多还原