【作者】 马兰；

【机构】 复旦大学；

【摘要】 β-arrestin家族成员包括β-arrestin1和β-arrestin2,在哺乳动物体内广泛分布。其主要作用是作为负调控因子介导七次跨膜受体(7TMR)的内吞和再循环,促进G蛋白偶联受体与G蛋白解偶联,阻断受体依赖的第二信使的激活,从而导致7TMR脱敏。近年来研究揭示了β-arrestin的新功能,即作为多功能适配器参与受体转运、信号分子的激活和信息传递。当7TMR被激活后,β-arrestin作为支架蛋白促进信号分子在细胞内重新定位。然而目前大多数关于β-arrestin的研究停留于细胞水平的机制探讨,其真正的生理功能尚未完全揭示。本研究鉴于β-arrestin在脑内的广泛分布,着重探讨了β-arrestin在神经系统尤其在学习记忆中的生理和病理意义。研究发现在恐惧条件记忆强化训练中β-arrestin2敲除(KO)小鼠对恐惧记忆的获得和学习能力显著低于野生型(WT)小鼠,且长时程记忆明显受损,提示β-arrestin2参与恐惧条件记忆的巩固。与此同时杏仁核的电生理学检测发现该KO小鼠丘脑-外侧杏仁核和皮层-外侧杏仁核的长时程增强均明显受损。当进行恐惧条件记忆的训练后,在杏仁核内β-arrestin2和负责环磷酸腺苷(cAMP)降解的磷酸二脂酶4(PDE4)结合增加并共同转移至细胞膜,促进对蛋白酶A(PKA)活性的负调控。而β-arrestin2缺失导致PDE4细胞膜转位减少和PKA活性的失调。在KO小鼠的外侧杏仁核内表达β-arrestin2能促进该KO小鼠恐惧条件记忆的巩固和对PKA活性的调控。此外,本研究还发现β-arrestin通过对ERK信号通路活性的调控参与物体辨别记忆的再巩固。本研究在神经系统水平探讨了β-arrestin在记忆不同阶段中的作用和涉及的分子机制,在整体水平证明了β-arrestin调控PKA和ERK活性可能发挥的生理功能,发现了β-arrestin在记忆巩固和再巩固中的新功能。更多还原