夹竹桃麻素抑制压力超负荷诱导的心肌重塑

【作者】 刘进军； 孔珊珊； 鲁毅； 赵美； 于晓江； 臧伟进；

【机构】 西安交通大学医学院药理学系；

【摘要】 目的大量研究证实,心脏负荷增加和心肌受损等因素均可激活体内的肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS),最终诱导心肌重塑。近年来的相关研究提示,NADPH氧化酶源性的活性氧(reactive oxygen species,ROS)可能在AngⅡ参与的心肌重塑过程中发挥重要作用。本实验采用压力超负荷模型,分别检测氧化应激以及心肌重塑和凋亡指数的变化,揭示RAS激活与氧化应激、心肌重塑以及细胞凋亡间的关系,并为RAS激活在心力衰竭的发生机制中的作用提供理论依据。方法雄性SD大鼠,麻醉后行腹主动脉缩窄术(abdominal aorta constriction,AC)。术后分别给予卡托普利(csptopril,Cap)75 mg/kg/d、夹竹桃麻素(apoeynin,Apo)200mg/kg÷/day和N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine,NAC)200mg/kg/d。连续给药8周后取材,检测相关指标。(1)记算左室体重比(LV/Bwt);(2)HE染色分析心肌细胞横径变化,Masson’s染色分析心肌胶原改变;(3)DHE检测组织超氧阴离子含量;(4)分别检测组织匀浆中SOD和MDA的水平以及NADPH氧化酶和caspase3活性;(5)TUNEL检测凋亡指数;(6)Western blot检测MMP2、p22phox和p67phox的表达。结果 (1)AC术后8周,LV/Bwt、心肌细胞横径以及胶原含量和MMP2均显著升高,而Cap、Apo和NAC干预能够使其显著降低(P<0.01);(2)AC术后ROS和MDA水平均显著升高,同时SOD活性显著降低,采用Cap和Apo干预能抑制氧化应激,同时还能提高SOD的活性;(3)压力超负荷时NADPH氧化酶亚的表达和活性显著增强,Cap能够降低其表达和活性,而Apo仅能抑制其活性增加;(4)AC术后TUNEL阳性细胞核的数量和caspase-3的活性均显著增加,无论是阻断AngⅡ的生成、抑制NADPH氧化酶的活性还是直接采用ROS清除剂NAC都能显著抑制心肌组织匀浆caspase-3的活性,降低心肌细胞凋亡指数。结论在压力超负荷诱导的心肌重塑中,AngⅡ通过上调NADPH氧化酶的表达和活性增加心肌中ROS水平,进而诱导胶原合成和细胞凋亡。Apo通过抑制NADPH氧化酶的活性减少ROS生成,进而抑制心肌细胞凋亡和心肌重塑。更多还原