Seipin调节脂肪细胞脂滴形成而影响脂肪组织的发育

【作者】 王宇辉； 刘璐； 崔鑫； 蒋晴晴； 马骥； 高明明； 刘国庆；

【机构】 北京大学医学部心血管研究所； 宁夏医科大学中医学院；

【摘要】 Seipin基因突变患者表现全身性的脂肪缺失和严重代谢障碍,本实验室制备的全身seipin敲除的小鼠也出现同样的表型。为了进一步明确seipin在脂肪组织的功能,我们制备了aP2-cre的脂肪特异性seipin敲除的小鼠,通过在体的表型分析和体外的原代小鼠胚胎成纤维细胞培养,探讨了脂肪组织的seipin缺失对其发育和脂肪细胞分化的影响。结果发现,正常饲养条件下,脂肪特异性seipin敲除没有引起显著的体重和体温的变化,进食量有10%的增加。3月龄小鼠脂肪组织没有明显减少,而6月龄到10月龄小鼠全身脂肪组织减少40%到70%,其中以皮下、生殖器和肾周脂肪减少最明显,棕色脂肪组织也显著减少60%。对6月龄以上小鼠脂肪组织的形态学观察发现基因敲除导致脂肪细胞明显减少和体积减小,脂肪组织中巨噬细胞和淋巴细胞增多,结缔组织增多。Real time PCR结果显示脂肪组织中一些脂肪因子如adiponectin、leptin、resistin等表达下调超过一倍,脂肪细胞分化相关的基因CEBPα表达也明显下调。以上表型都和全敲小鼠类似,但变化程度较低。另外,不论油红O染色还是脂质检测都显示基因敲除小鼠的肝脏有明显的脂质沉积,与脂质合成相关的基因FAS及SCD1表达均上调一倍。体外诱导小鼠MEF细胞分化,发现基因敲除小鼠细胞分化障碍,分化相关基因表达显著下调。用油酸孵育MEF细胞后,seipin缺失的细胞中,小脂滴显著减少,融合形成大的脂滴,而野生型细胞脂滴为分散的数目众多的小脂滴。这是首次在哺乳动物细胞发现和酵母细胞类似的结果。脂肪特异性seipin缺陷小鼠的血脂血糖均和野生型小鼠没有差异,而敲除小鼠的葡萄糖耐量试验显示血糖升高。以上结果表明,seipin具有维持脂肪细胞中脂滴的正常形态和大小的功能,从而调节脂肪细胞分化和脂肪组织的发育。Seipin缺陷导致脂肪组织发育不良和炎症状态,可能是导致肝脏脂质蓄积和糖代谢异常的原因。更多还原