内皮细胞内质网应激在移植肾排异反应中的作用

【作者】 李雪逸； 解晶心； 向萌； 孟丹； 梁秋娟； 栾丽娟； 王新红； 陈思锋；

【机构】 复旦大学上海医学院生理与病理生理学系；

【摘要】 肾移植是最普遍和最成功的器官移植治疗,但其10年存活率仅约50%。血管排异是移植肾失能的主要原因。内质网应激是细胞内的重要防御机制,但其在肾移植排异特别是血管排异中的作用尚待阐明。我们观察了肾移植血管排异时的内皮细胞内质网应激水平和特征,探讨了内质网应激感受蛋白和内质网分子伴侣在移植肾血管排异中的作用,研究了内质网应激与抗肾移植血管排异治疗措施的关系。发现内质网应激蛋白在移植肾血管内皮细胞的基础表达非常低,移植前经供体肾动脉转染AAV1-IL-10使内质网应激蛋白CHOP在肾内小动脉表达明显升高,而血红素氧合酶-1(HO-1)则在肾小管上皮内表达明显升高,同时,移植肾功能移植肾动能显著改善、肾血管排异程度显著减轻、移植肾Th1/Th2细胞的比值增大;环孢素A(CSA)是经典和最常用的抗肾移植排异药物,其主要副作用是损伤血管内皮细胞,是肾移植远期存活率低的主要原因之一,我们发现CSA通过氧化应激激活内质网应激反应,表现为肾血管内皮细胞和MSC细胞内保护酶HO-1在整个内质网应激过程中均升高,而保护性内质网应激分子GRP78主要在低浓度CSA刺激和早期内质网应激时升高,高浓度和长期的CSA刺激时则以具有促细胞凋亡作用的内质网应激分子IRE1、XPB1通路升高为主,阻断氧化应激可防止损害性内质网应激,可恢复细胞活力,抑制内质网应激蛋白合成可显著减轻CSA引起的细胞损害,因而内质网应激蛋白在高浓度和长期的CSA刺激引起的细胞损伤中起重要作用;诱导HO-1表达使经典内质网应激蛋白CHOP升高,而CHOP和ATF6的SiRNA不影响HO-1表达,内质网应激感受分子ATF6在正常情况下不表达,但低浓度CSA即可使其表达明显提高,内质网应激蛋白CHOP的SiRNA可显著提高ATF6的表达,而ATF6的SiRNA可增加CHOP表达,说明HO-1是CHOP和ATF-6的上游分子,CHOP和ATF6有相互代偿性调节作用。更多还原