吩嗪类化合物的抗结核活性研究

【作者】 陆宇； 郑梅琴； 王彬； 李芃； 赵伟杰； 徐建； 付雷； 尹大力； 黄海洪； Zhenkun Ma； Mel Spigelman；

【机构】 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室； 中国医学科学院药物研究所合成室； Global Alliance for TB Drug Development(TB Alliance)； Global Alliance for TB Drug Development (TBAlliance)；

【摘要】 目的全球结核病疫情依然严重,耐药结核病形势严峻,开发新的抗结核药物是治疗和控制结核病的关键。氯法齐明是WHO公布的第五组治疗耐药结核病的药物,存在皮肤红染等不良反应,本研究在TB Alliance支持下,对中国医学科学院药物研究所提供的构效关系改造后的一系列吩嗪类化合物,进行体外、体内及药代动力学等方面的筛选,以开发具有更高抗结核活性且降低不良反应的新型抗结核药物。方法 MABA法对300余化合物进行体外对结核分枝杆菌标准株H37RV的MIC测定;对MIC小于0.06ug/ml的12个化合物测定其对敏感及耐药结核分枝杆菌临床分离株的MIC。在小鼠体内测定12个化合物的血药浓度及药代动力学参数。应用气溶胶感染标准菌株及耐多药临床分离菌株的小鼠急性结核病模型评价12个化合物的体内抗结核活性。结果体外评价12个吩嗪类化合物对H37RV及对10株敏感及10株耐药结核分枝杆菌临床株的MIC在0.015～0.12 ug/ml范围,显示较氯法齐明更好的体外活性。药代动力学参数显示具有吸收快,血药浓度高及10小时左右的半衰期等特征。小鼠结核病模型中表明脾肺活菌数下降明显,对耐药结核菌有很好的治疗作用。结论吩嗪类化合物筛选已显示有很好抗结核活性及良好药代动力学特征的候选化合物,值得进一步研究。更多还原