一个SCN1A新突变p.Leu193Phe引起全面性癫痫伴热性惊厥

【作者】 崔秀坤； 刘影； 曾峰； 詹泰岚； 唐朝晖； 刘静宇； 王擎； 刘木根； 王涛；

【机构】 华中科技大学教育部分子生物物理重点实验室人类基因组研究中心； 安徽省宣城人民医院； 华中科技大学附属协和医院神经科；

【摘要】 目的:通过对一个全面性癫痫伴热性惊厥(GEFS~+)家系进行了分子遗传学研究,找到该家系的致病基因,探讨该家系GEFS~+的致病机理。材料与方法:我们收集了一个常染色体显性遗传方式的GEFS~+家系。该家系4代共32人,其中患者9人,患者临床上呈典型的GEFS~+症状。应用ABI公司PRISM Linkage Mapping SetVersion 2试剂盒中的微卫星标记,以及来自UCSC数据库微卫星引物及序列进行连锁分析。对定位区间的相关基因SCN1A与SCN2A,进行全部编码区及外显子内含子交接区的测序分析,测序基因的引物及基因组序列来自UCSC数据库,并利用ABI 3100进行测序及分析。结果 :我们利用微卫星对已知的GEFS~+致病位点进行连锁分析,发现该家系的致病基因与微卫星D2S142、D2S156、D2S2380、D2S382以及D2S2330连锁。经过计算在D2S2330处LOD值最大达到3.01(θ=0),从而将致病位点定位于2q24。在该区域内有钠离子通道亚基SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN3A、SCN7A和SCN9A,其中SCN1A与SCN2A为已知的致病基因。通过对SCN1A的测序分析,发现其4号外显子有一个C到T的改变。这个碱基的改变导致SCN1A第193位的亮氨酸变为苯丙氨酸(p.Leu193Phe)。对家系中的其他成员进行测序,发现p.Leu193Phe与疾病共分离。L193位于SCN1A的第一个跨膜结构域S3的前端,这一氨基酸在物种间高度保守。p.Leu193Phe可能会通过改变结构域内a螺旋的结构,影响SCN1A的生理功能,并进而引起全面性癫痫伴热性惊厥。结论 :通过对一个GEFS~+家系进行分子遗传学研究,我们发现一个新的SCN1A错义突变是该家系的致病原因。此新突变的发现不仅拓宽了SCN1A突变谱,还可能帮助我们进一步了解SCN1A的生理功能,进一步阐述GEFS~+的致病机理。更多还原