可用于预测免疫检查点阻断疗效的通用型胶原–免疫分型

【摘要】 背景与目的 免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade,ICB）疗法彻底改变多种恶性肿瘤的治疗方式。尽管在其起效机制上取得了长足的进步，但临床ICB反应的分子基础和预测性生物标志物还需进一步发掘。最近的临床前和临床证据都强调了细胞外基质（extracellular matrix,ECM）在调节肿瘤免疫细胞浸润中的关键作用。本研究旨在创建一个利用ECM特征提高ICB疗效预测有效性的新分型。方法 基于转录组学数据，我们对649例接受ICB治疗的肿瘤患者进行了胶原水平与免疫特征分析，进而鉴定出了可预测ICB反应的3种不同的胶原-免疫亚型。我们使用来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据集的9,363例肿瘤患者的转录组学数据和1,084例验证样本对该分型进行了验证。此外，我们还基于已建立的胶原-免疫分型鉴定了新的潜在治疗靶点。结果 当前分型将肿瘤分为3种亚型：软热肿瘤（低胶原蛋白沉积和高免疫浸润）、硬冷肿瘤（高胶原蛋白沉积和低免疫浸润）和静默肿瘤（低胶原蛋白沉积和低免疫浸润）。软热肿瘤对ICB的反应最为强烈。从机制上讲，在临床前小鼠荷瘤模型中，抑制胶原蛋白可增强对ICB的应答。在多种肿瘤类型中，该分型均与免疫活性和预后相关。使用无偏倚的方法，鉴定出B7同源物3(B7 homolog 3,B7-H3)在硬冷肿瘤中高表达，与不良预后相关，是潜在的药物靶点。结论 本研究创建了基于组织病理学的胶原-免疫分型，该分型在不同类型癌症中均可预测ICB反应。这项工作为肿瘤患者个性化免疫治疗策略提供了新见解。更多还原