Drp1依赖的线粒体分裂增加神经元代谢负担促进小鼠对应激的易感性

【摘要】 目的 突触是神经元之间相互接触并进行信息传递的关键部位，也是能量消耗的主要部位。线粒体裂变是高度动态的过程，通过不断融合与分裂以维持基本能量供应，动力相关蛋白1(Drp1)具有介导线粒体分裂的作用。本文旨在研究Drp1依赖的线粒体分裂在慢性应激所致小鼠抑郁样行为中的作用和机制。方法 采用慢性社会挫败应激模型结合药理学和遗传学方法研究Drp1在抑郁样行为中的作用，应用分子生物学技术、免疫荧光成像和全细胞膜片钳技术检测线粒体功能、突触形态和功能改变。结果(1)慢性社会挫败应激促进内侧前额叶皮质线粒体Drp1募集并介导线粒体分裂。(2)线粒体Drp1募集导致内侧前额叶皮质树突棘密度降低，微小兴奋性突触后电流（mEPSC）幅度降低。(3)特异性沉默内侧前额叶皮质Drp1基因增加树突棘密度，促进GluA1上膜，增加神经元mEPSC幅度和线粒体呼吸链的功能，改善慢性应激所致小鼠抑郁样行为。(4)过表达内侧前额叶皮质Drp1基因促进小鼠对应激的易感性，给予ATP合酶抑制剂Oligomycin A则取消沉默Drp1基因的抗抑郁作用。结论 慢性应激促进Drp1依赖的线粒体分裂，损伤线粒体氧化磷酸化功能，导致树突棘形态和兴奋性突触传递功能障碍，诱发小鼠出现抑郁样行为。更多还原