神经干细胞NRBF2协调自噬和成体海马神经发生改善慢性应激所致小鼠抑郁样行为

【摘要】 目的 自噬障碍和成体海马神经发生损伤均与抑郁症发生密切相关，但两者在抑郁症中是否存在关联性并不清楚。核受体结合因子2(NRBF2)是自噬中含VPS34复合体的关键组分，本文旨在研究神经干细胞NRBF2在慢性应激所致小鼠抑郁样行为中的作用及其机制。方法 在慢性社会挫败应激模型和离体培养齿状回区成体神经干细胞上检测自噬和神经发生的变化；构建NRBF2敲除小鼠和Nestin-CreERT2转基因小鼠，结合药理学和基因干预手段研究成体神经干细胞NRBF2在抑郁症中的作用和机制。结果 慢性应激诱导小鼠抑郁样行为，并导致齿状回区NRBF2表达下调和自噬障碍，抑制齿状回区成体神经发生。齿状回区过表达NRBF2基因改善慢性应激所致自噬障碍、成体海马神经发生损伤和抑郁样行为；敲除NRBF2基因诱导小鼠神经干细胞自噬障碍、成体海马神经发生损伤和抑郁样表型，齿状回区成体神经干细胞敲入NRBF2改善上述现象。成体神经干细胞过表达NRBF2基因改善SAR405所致自噬障碍和增殖能力下降。特异性下调齿状回区成体神经干细胞NRBF2表达诱导小鼠抑郁样行为和成体海马神经发生损伤；特异性过表达齿状回区成体神经干细胞NRBF2基因改善慢性应激所致成体海马神经发生损伤和抑郁样行为。结论 NRBF2依赖的神经干细胞自噬障碍介导慢性应激所致成体海马神经发生损伤和抑郁样行为，为抑郁症治疗提供新的药物靶点和思路。更多还原