PDE4抑制剂FCPR03对缺血性脑损伤的保护及其机制

【摘要】 目的磷酸二酯酶4(PDE4)是用于治疗缺血性脑损伤的潜在靶点。然而,PDE4抑制剂致恶心和呕吐的副作用限制了其临床应用。FCPR03是本课题组合成的新型PDE4抑制剂,不具致恶心呕吐的副作用。本研究旨在探讨FCPR03对缺血性脑损伤神经元损伤及其潜在信号通路的影响。方法在HT-22神经元细胞和原代皮质神经元中构建氧糖剥夺(OGD)模型,考察FCPR03对细胞凋亡、细胞内活性氧(ROS)、线粒体膜电位(MMP)和ATP水平的影响。使用蛋白激酶B(AKT)抑制剂MK-2206和β-catenin si RNA探究FCPR03保护缺血性脑损伤的潜在通路。结果 FCPR03剂量依赖性地保护OGD诱导的HT-22神经元细胞和原代皮质神经元凋亡,FCPR03也恢复了OGD影响的ROS,MMP和ATP水平。FCPR03能增加AKT和糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)的磷酸化水平以及下游β-catenin的水平。而使用MK-2206和β-catenin si RNA能有效阻断FCPR03的保护作用。与体外实验一致,FCPR03能减少MCAO后大鼠的梗死体积和缺血半暗带区的神经元凋亡,并改善神经行为。此外,FCPR03能增加脑缺血再灌注后大鼠缺血半暗带中磷酸化AKT,GSK3β和β-catenin的水平。结论 FCPR03对脑缺血脑损伤具有治疗潜力,其作用可能是通过激活AKT/GSK3β/β-catenin通路介导的。更多还原