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G蛋白偶联受体40激动剂TAK-875亚砜类似物的合成、绝对构型确证及生物活性研究  
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【英文篇名】 Sulfoxide Analogs of TAK-875 as G Protein Coupled Receptor 40 Agonists: Synthesis, Determination of Absolute Configuration and Biological Activity
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【作者】 闫玉刚; 陈雪英; 杨新颖; 徐文方; 张颖杰;
【英文作者】 Yan Yugang; Chen Xueying; Yang Xinying; Xu Wenfang; Zhang Yingjie; Institute of Medicinal Chemistry; School of Pharmacy; Shandong University; Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Function Research; Chinese Ministry of Education and Chinese Ministry of Public Health; Qilu Hospital; Institute of Pharmaceutical Analysis;
【作者单位】 山东大学药学院药物化学研究所; 山东大学齐鲁医院教育部卫生部心血管重构与功能研究重点实验室; 山东大学药学院药物分析研究所;
【文献出处】 有机化学 , Chinese Journal of Organic Chemistry, 编辑部邮箱 2017年 04期  
期刊荣誉：中文核心期刊要目总览  ASPT来源刊  中国期刊方阵  CJFD收录刊
【中文关键词】 手性; G蛋白偶联受体40; 亚砜; 圆二色谱;
【英文关键词】 chirality; GPR40; sulfoxide; Circular dichroism;
【摘要】 G蛋白偶联受体40(GPR40)是治疗二型糖尿病的潜在靶点.本研究首先合成TAK-875(1)作为检测GPR40激动活性的对照药物.进一步合成化合物1的亚砜类似物11.手性制备HPLC分离化合物11得到光学纯化合物12(S,S,100.0%de)和13(R,S,100.0%de).其绝对构型通过圆二色谱确证.评价化合物1(EC_(50)=84.3 nmol·L~(-1)),11(EC_(50)=77.5nmol·L~(-1)),12(EC_(50)=76.1 nmol·L~(-1)),13(EC_(50)=114.0 nmol·L~(-1))对GPR40的激动活性,发现所合成的化合物体外保持了对照药物的活性.并通过计算机模拟对接的方法对活性保持的原因进行了解释.鉴于化合物12和13的良好活性与绝对构型的差别,下一步可分别对它们的成药性进行评价.
【英文摘要】 G protein coupled receptor 40(GPR40) is a potential target for treatment of type 2 diabetes. Herein, the well-known GPR40 agonist TAK-875(compound 1) was synthesized as a positive control. Besides, an epimeric mixture 11,which was the sulfoxide analog of compound 1 was also synthesized. The following chiral HPLC separation of 11 led to optically pure compounds 12(S,S, 100.0% de) and 13(R,S, 100.0% de), of which the absolute configurations were determined by circular dichroism spectra analysis. In vitro biol...
【基金】 国家自然科学基金(Nos.21302111,81373282); 山东省科技重大专项(No.2015ZDJS04001); 山东大学青年学者未来计划(No.2016WLJH33)资助项目~~
【更新日期】 2017-06-07
【分类号】 TQ460.1
【正文快照】 *Corresponding authors.E-mail:wenfxu@163.com,zhangyingjie@sdu.edu.cnReceived December 12,2016;revised February 16,2017;published online March 1,2017.Project supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos.21302111,81373282),the Major Pro

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