理性设计的西咪替丁

【摘要】 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。在缺乏受体信息的情况下,以天然配体为出发点,在结构的变换和活性的变化中,逐渐演化出先导物,以及实施先导物的优化。理性药物设计不只限于计算机辅助的手段,构效关系可以在多层次上进行分析,化学结构、构象特征、功能基(药效团)分布、物化性质等,都可成为演绎和优化结构的依据。西咪替丁是理性药物设计的另一种典范,充分应用了药物化学原理,如同系律、电子等排原理、拼合原理等。首创性药物的可贵在于没有借鉴和参考下开辟了一个新的治疗领域,包括靶标的确证和药物的成功。也由于首创药物未能充分优化,存在不足之处,为后续研发的替丁留下了空间,在模拟中后来居上。更多还原